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                  五氟磺草胺的劑型分析與評價

                  發布時間:2014-09-25    |    瀏覽2953次  |

                  1 從農藥制劑的角度看五氟磺草胺

                   

                  1.1 從作用機理看五氟磺草胺

                   

                  五氟磺草胺為三唑并嘧啶磺酰胺類除草劑,是繼磺酰脲類及咪唑啉酮類除草劑之后,由美國陶氏益農公司開發的一類新型乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制劑。五氟磺草胺為支鏈氨基酸合成酶抑制劑,其通過抑制植物所必需的氨基酸——亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸的生物合成,阻止細胞分裂和植物生長。

                   

                  五氟磺草胺與其他類型的ALS抑制劑類除草劑靶標位點不同,因此與它們的交互抗性發生概率較低。該產品經雜草的葉片、莖和根吸收,通過木質部和韌皮部傳導到分生組織而發生作用。

                   

                  2004年9月24日,五氟磺草胺在美國EPA正式注冊登記,2005年在美國南部稻區推廣應用;2007年在中國登記。

                   

                  1.2 五氟磺草胺的物化性質

                   

                  五氟磺草胺原藥為淺褐色固體,相對密度1.61 g/mL(20℃)。熔點212℃,蒸汽壓2.49×10-14 Pa(20℃),9.55×10-14 Pa(25℃)。溶解度(mg/L,19℃):水5.7(pH 5)、408(pH 7)、1,460(pH 9)。在pH為 5~9的水中穩定。有機溶劑中溶解度很小。

                   

                  1.3 五氟磺草胺能開發何種劑型的初步判斷

                   

                  五氟磺草胺熔點高,原藥為固體,非常適合制備固體制劑:可濕性粉劑(WP)、水分散粒劑(WG)和顆粒劑(GR)等。此藥在水中溶解度很小、穩定,且熔點高,適合制備懸浮劑(SC)系列劑型,條件成熟時還可進一步制得干懸浮劑(DF)。五氟磺草胺難溶于一般的有機溶劑,欲制得乳油(EC)很困難,更無制備高濃度EC之可能。其分子中含氟并有磺酰胺基團,有可能在某些特殊的極性溶劑中有一定的溶解度,進而制得可溶液劑(SL)。由于此類溶劑有相應的限用規定,挑選面很窄,故成本很高。SL使用時在水中成溶液態,可能會在某些特殊場合得到應用。五氟磺草胺即使能配制成有機溶液,其親水性將很高,很難制得水乳體系,故欲配制水乳劑(EW)、微乳劑(ME)等劑型希望渺茫。進而可以判斷此藥幾乎不可能用界面聚合的路線制備微囊劑。

                   

                  由于五氟磺草胺難溶于一般的有機溶劑,原藥為固體,因此非常適合制備可分散油懸浮劑(OD)。固體制劑、可分散油懸浮劑和懸浮劑是該藥今后制取復配制劑的基礎劑型。液體制劑復配可制微囊懸浮-懸浮劑[ZC(CS+SC)]等。

                   

                  2 分析五氟磺草胺產品主要劑型的篩選

                   

                  2.1 從五氟磺草胺的應用研究看該藥的表現和特點

                   

                  1)五氟磺草胺是應用于水稻田的除草劑,可防治稗草(全球水田危害最嚴重的雜草),包括稻稗、稗草其他亞種;闊葉雜草:鯉腸、鴨舌草、雨久花、狼巴草、慈菇、節節菜、陌上菜;莎草科雜草(三棱草):異型莎草、碎米莎草等;對千金子防效效果不一。

                   

                  2)登記用于秧田(東北除外)和直播水稻,多年的試驗示范證明,稻杰(25 g/L五氟磺草胺可分散油懸浮劑)對秈稻和粳稻安全,對不同栽培方式的水稻,包括直播、拋秧、移栽稻本田和秧田(東北地區除外)以及陸稻都安全,可安全用于一葉期到收獲前的水稻。

                   

                  3)五氟磺草胺對哺乳動物低毒,對鳥類、魚類低毒,對水生無脊椎動物低毒,對蜂類、節肢動物、蚯蚓以及土壤微生物無害,對水生植物、藻類高毒。

                   

                  4)五氟磺草胺經雜草的葉片、莖和根吸收,通過木質部和韌皮部傳導到分生組織而發生作用,對水稻安全是因為活性成分在水稻體內降解迅速。

                   

                  5)大田使用有效成分用藥量一般為:12.5~22.5 g/hm2,為超高效除草劑。

                   

                  2.2 五氟磺草胺主要劑型的確立

                  2.2.1 目標的主要市場

                   

                  目標的主要市場、主要作物、主要草害、準確定位主打的劑型——是產品經營者取得市場推廣首戰告捷的重要因素。

                   

                  五氟磺草胺的主要市場:水稻田;主要作物:水稻;防治主要草害:稗草(包括稻稗、大齡稗草),闊葉雜草,莎草科雜草等;市場切入點:殺草譜廣,安全性高,成本可接受,效果好,劑型先進,吸收迅速,耐雨水沖刷,持效期較長。而市場上傳統藥劑有藥害、抗性、對大齡稗草效果不好等。

                   

                  2.2.2 產品主要劑型的選定

                   

                  五氟磺草胺于1996年申請專利,2005年上市。創制者們歷經近10年時間從事產業化開發。在制劑研究方面,首要的任務是產品主要劑型的選定。開發者們抓住了問題的主線,即把藥物的性質與防治對象及藥物傳導的特點等結合起來考慮去篩選。值得贊賞的是:他們一不挖空心思去開發溶劑性劑型(如EC或SL等),二不片面追求制劑的高含量,三撇開WP制劑的開發,把主劑型定位在可分散油懸浮劑、懸浮劑上,且把OD作為首推劑型,分別開展系統的研究,獲得了市場開拓的成功。

                   

                  2.2.3 可分散油懸浮劑作為首推劑型具備的條件

                   

                  1)能與目標市場未來的食品安全要求相匹配,能與目標市場的應用效果、用藥環境和生態要求相匹配。

                   

                  2)能確保制劑的性能與原藥的活性相匹配,提供有效成分對標靶生物的利用率,求得充分發揮藥效。

                   

                  3)可分散油懸浮劑是一個能通過一系列新的技巧把展著性、粘著性、滲透性、內吸性及自動分散性做到極致的劑型,加之其使用了油基為介質,能夠更好地抗雨水沖刷,能減少藥液的流失,發揮其內吸性能的特點,同時能夠有效防漂移,并具有增效作用。

                   

                  4)加工成本較低,有利于大面積推廣使用。

                   

                  5)就五氟磺草胺劑型的選擇而言,SC、GR等劑型都很難同時達到以上各點。為了能在水稻田的防治市場捷足先登,開發者們選擇了OD作為首推劑型。

                   

                  3 五氟磺草胺的制劑和特點

                   

                  3.1 五氟磺草胺可分散油懸浮劑產品

                   

                  五氟磺草胺可分散油懸浮劑只有一個產品進入市場,含量為25克/升,以便留出足夠的配方空間提高配方穩定性和藥物噴施性能。用于水稻等大田作物,商品名為“稻杰”。

                   

                  五氟磺草胺OD制備難度較大,OD需要更多的表面活性劑,制作油基懸浮體系比制作水基懸浮體系更難,高濃度制劑表現更甚。當初,五氟磺草胺OD的開發者巧妙地進行了產品設計,既避開了高濃度制劑的相應難題,又量體裁衣地把低含量OD的配方空間優勢用足,并充分考慮了增效這一關鍵點。

                   

                  五氟磺草胺OD產品使用大包裝、在大面積農田中使用,能充分發揮其優勢。但使用小鋁箔包裝,時有粘袋現象而影響使用,故需較高水平的制劑技術以保證產品的低粘度。

                   

                  由此證明:制劑的加工水平不在乎含量高低,而在于它的適應和效果。

                   

                  3.2 五氟磺草胺懸浮劑產品

                   

                  懸浮劑是五氟磺草胺位列第二的主要劑型。

                   

                  懸浮劑只有一個產品進入市場,即農地?。?2%五氟磺草胺SC),為中低含量制劑,以便留出足夠的配方空間提高藥物噴施性能。用于水稻移栽田,推薦藥土法,封閉處理。

                   

                  懸浮劑制備有難度,尤其在水基化制劑中奧氏熟化傾向顯著,高濃度制劑表現更甚。當初,五氟磺草胺懸浮劑的開發者避開了高濃度制劑的相應難題又量體裁衣地把中低含量懸浮劑的配方空間優勢用足,解決了制劑的穩定性。五氟磺草胺懸浮劑2013年進入市場。

                   

                  五氟磺草胺SC設計為中低含量的制劑產品,這是一個明智的選擇。以此可以有足夠的配方空間提高產品的潤濕、滲透等應用性能,這對保證藥效是至關重要的。同時充分考慮了配方的設計和其使用方法。

                   

                  22%五氟磺草胺SC(農地?。┑怯涀魑餅樗疽圃蕴?,防治一年生雜草。使用方法為莖葉處理和藥土法。既能經莖葉的吸附、滲透后吸收,又能通過根系向上傳導,使藥效得以充分發揮。草齡大或干旱天氣建議加“助劑”,可提高除草效果。

                   

                  3.3 五氟磺草胺其它劑型的開發

                   

                  從防治對象對五氟磺草胺吸收傳導的特點看,顆粒劑也是一個很好的劑型選擇。通過根系向上傳導發揮藥效而揚其所長。顆粒劑可經撒施使用,省工省時,環境成本小,且緩釋、節水、節藥。用于水田防治草害將會有很好的市場前景。

                   

                  從五氟磺草胺的物化性質分析,其顆粒劑不宜用吸附法制備,擠壓法應可行。

                   

                  顆粒劑的含量理論上不能太高,需要考慮使用方式和使用量。

                   

                  3.4 五氟磺草胺的復配制劑

                   

                  五氟磺草胺單劑對千金子防效表現不一。從兼治、延緩抗性的目的出發,五氟磺草胺的復配制劑也是未來重點推廣的品種。目前登記的復配產品有:①60 g/L五氟磺草胺·氰氟草酯OD;② 4%五氟磺草胺·吡嘧磺隆OD;③ 21%五氟磺草胺·氯氟吡氧乙酸OD;④10%五氟磺草胺·精噁唑禾草靈OD;⑤ 39.8%五氟磺草胺·丁草胺SE(懸乳劑)……

                   

                  五氟磺草胺的可復配性很強,隨著復配制劑的開發,將促進復配劑型研究水平的提高,這些主要有:SE(SC+EW)、ZC(CS+SC)、ZE(CS+SE)等。

                   

                  需注意,復配必須經過嚴格的配方和藥效實驗篩選。切忌重復性低劑量使用某種農藥,由此必將誘導其抗性的產生。

                   

                  4 對五氟磺草胺制劑的評價

                   

                  4.1 對五氟磺草胺可分散油懸浮劑的評價

                   

                  (1)五氟磺草胺OD是農藥新劑型可分散油懸浮劑推廣應用史上的一座里程碑

                   

                  2005年,五氟磺草胺以25 g/L OD的產品形態上市,主要的劑型僅為兩個:OD和SC。其中90%以上的市場份額為OD所占。2012年五氟磺草胺的全球銷售額為2.50億美元。

                   

                  五氟磺草胺可分散油懸浮劑以其優秀的藥效和推廣業績證明:許多可以制得可濕性粉劑、液劑,類似五氟磺草胺的高熔點原藥,其劑型定位并非一定選擇傳統劑型不可!由此產生的價值應遠大于五氟磺草胺OD產品自身!

                   

                  (2)定位于中低含量制劑是取得成功的重要因素

                   

                  五氟磺草胺原藥的理化性能說明它具備制得更高含量OD的可能。但它的開發者們卻定位在低含量。這不單純是為了應用方便,更在于配方留有足夠的余地來增添其它性能,尤其能充分考慮配方本身的增效作用,使其產品能同時滿足各種環境、各種防治對象的要求。終于使它能走遍天下。這又證明:制劑的水平不在乎含量高低,而在于它的適應和效果。

                   

                  (3)為迅速進入世界各地推廣提供了條件

                   

                  五氟磺草胺上市的2005年,世界多國限制使用有毒有害溶劑、普及環境友好農藥劑型正進入高潮,眾多國家對農藥的登記提出新的要求,有的還頒布了相應的農藥登記管理措施。正是由于將五氟磺草胺劑型定位在OD上,使它能繞過在環境和生態要求方面所設置的登記障礙,為快速進入市場提供了條件。

                   

                  (4)是制劑技術積累的結果

                   

                  陶氏益農公司是全球農藥制劑技術領先的公司,有幾十年的研究歷史。有著豐富的OD和SC配方研發和制劑工程技術方面的積累。五氟磺草胺可分散油懸浮劑的開發能迅速獲得高水平產業化,是制劑技術積累和發展的結果。

                   

                  4.2 對五氟磺草胺其他劑型發展的評價

                   

                  4.2.1 懸浮劑

                   

                  2013年新推出的22%懸浮劑,是五氟磺草胺的第二主要劑型,推薦藥土法,封閉處理,更能發揮藥物的內吸性能。當然,它用在大田噴施表現也不錯。

                   

                  可以預見,SC在五氟磺草胺制劑產品中的占比將會增加。

                   

                  4.2.2 顆粒劑

                   

                  五氟磺草胺制成GR用于土壤處理或根施,使藥物通過根系吸收傳導至植株莖葉各部,施藥方便、省工省時、具有緩釋功能,其用藥的市場頗大,應作為五氟磺草胺的重要輔助劑型予以產業化。

                   

                  4.2.3 復配制劑

                   

                  復配制劑應作為五氟磺草胺專利過期后最重要的制劑研究方向。

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